في "الدماغ الثاني" للأمعاء، تظهر العوامل الرئيسية للصحة

 

توجد بجانب الخلايا العصبية في جهازك العصبي المعوي خلايا دبقية لا تحظى بالتقدير الكافي، والتي تلعب أدوارًا رئيسية في عملية الهضم والمرض، والتي بدأ العلماء للتو في فهمها.

من اللحظة التي تبتلع فيها لقمة من الطعام إلى لحظة خروجها من جسمك، تعمل الأمعاء جاهدة على معالجة هذه المادة الخارجية الغريبة. عليه أن يقسم القطع إلى أجزاء صغيرة. ويجب أن يميز العناصر الغذائية الصحية عن السموم أو مسببات الأمراض وأن يمتص فقط ما هو مفيد. ويفعل كل هذا أثناء نقل الطعام المعالج جزئيًا في اتجاه واحد عبر مصانع الهضم المختلفة - الفم والمريء والمعدة، عبر الأمعاء وخارجها.

وقالت ماريسا سكافوزو ، باحثة ما بعد الدكتوراه في جامعة كيس ويسترن ريزيرف في أوهايو: "إن عملية الهضم ضرورية للبقاء على قيد الحياة"  . "نحن نفعل ذلك كل يوم، ولكن أيضًا، إذا فكرت في الأمر حقًا، فإنه يبدو غريبًا وغريبًا جدًا."

يتطلب تفكيك الطعام التنسيق بين العشرات من أنواع الخلايا والعديد من الأنسجة، بدءًا من الخلايا العضلية والخلايا المناعية وحتى الأوعية الدموية والليمفاوية. تتصدر هذه الجهود شبكة الخلايا العصبية الخاصة بالأمعاء، والمعروفة باسم الجهاز العصبي المعوي، والتي تنسج عبر جدران الأمعاء من المريء إلى المستقيم. يمكن لهذه الشبكة أن تعمل بشكل مستقل تقريبًا عن الدماغ؛ وفي الواقع، فإن تعقيده أكسبه لقب "الدماغ الثاني". وكما هو الحال في الدماغ، فهو يتكون من نوعين من خلايا الجهاز العصبي: الخلايا العصبية والدبقية.

كان يُعتقد سابقًا أن الخلايا الدبقية مجرد غراء يملأ الفراغ بين الخلايا العصبية، وقد تم تجاهلها إلى حد كبير في الدماغ خلال معظم القرن العشرين. من الواضح أن الخلايا العصبية هي الخلايا التي تجعل الأشياء تحدث: من خلال الإشارات الكهربائية والكيميائية، فإنها تجسد أفكارنا ومشاعرنا وأفعالنا. لكن في العقود القليلة الماضية، تخلت الخلايا الدبقية عن هويتها كخدم سلبيين. لقد اكتشف علماء الأعصاب بشكل متزايد أن الخلايا الدبقية تلعب أدوارًا فسيولوجية في الدماغ والجهاز العصبي كانت تبدو في السابق مخصصة للخلايا العصبية.

ويحدث الآن حساب دبقي مماثل في القناة الهضمية. أشار عدد من الدراسات إلى الأدوار النشطة المتنوعة التي تلعبها الخلايا الدبقية المعوية في عملية الهضم وامتصاص العناصر الغذائية وتدفق الدم والاستجابات المناعية. ويكشف آخرون عن تنوع الخلايا الدبقية الموجودة في الأمعاء، وكيف يمكن لكل نوع أن يضبط النظام بطرق لم تكن معروفة من قبل. حددت إحدى الدراسات الحديثة، التي لم تتم مراجعتها بعد، مجموعة فرعية جديدة من الخلايا الدبقية التي تستشعر الطعام أثناء تحركه عبر الجهاز الهضمي، مما يشير إلى أنسجة الأمعاء للتقلص وتحريكه على طول الطريق.

وقالت سيدة فارناك فتاحي ، الأستاذة المساعدة في علم الصيدلة الجزيئية الخلوية بجامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو، إن الخلايا الدبقية المعوية "يبدو أنها تتواجد في واجهة الكثير من أنواع الأنسجة المختلفة والعمليات البيولوجية" . إنهم "يربطون الكثير من النقاط بين الأدوار الفسيولوجية المختلفة".

ويتم الآن ربطها باضطرابات الجهاز الهضمي وأعراض الألم المحددة. وقال سكافوزو إن فهم الأدوار المختلفة التي تلعبها في القناة الهضمية قد يكون أمرًا بالغ الأهمية لتطوير العلاجات. "نأمل أن يكون هذا بمثابة بداية نهضة الخلايا الدبقية في القناة الهضمية."

جليا تفعل كل شيء

لقد عرف العلماء عن الخلايا الدبقية المعوية منذ أكثر من قرن من الزمان، ولكن حتى وقت قريب لم يكن لدى أحد أدوات لدراستها. يمكن للباحثين فحص الخلايا العصبية عن طريق التقاط إمكانات الفعل التي تطلقها. ولكن بالمقارنة مع الخلايا العصبية، فإن الخلايا الدبقية "مملة" من الناحية الكهربية، كما قال بريان جولبرانسن ، الأستاذ المشارك في علم الأعصاب بجامعة ولاية ميشيغان. وبصرف النظر عن بعض التقارير التي أشارت إلى دورها في الحفاظ على أنسجة الأمعاء الصحية، إلا أنها ظلت غير مدروسة ولا تحظى بالتقدير الكافي.

لقد تغير ذلك خلال العقد الماضي أو نحو ذلك. وقال كيث شاركي ، أستاذ علم وظائف الأعضاء وعلم الصيدلة بجامعة كالجاري، إن الأدوات الجديدة التي تسمح للعلماء بالتلاعب بنشاط الجينات في الخلايا الدبقية أو تصورها بطرق مختلفة "غيرت بشكل كبير الطريقة التي ننظر بها إلى الجهاز العصبي المعوي". على سبيل المثال، تصوير الكالسيوم، وهي طريقة طورها جولبرانسن عندما كان باحثًا في مرحلة ما بعد الدكتوراه في مختبر شاركي، سمحت لهم بتحليل نشاط الدبقية عن طريق تتبع مستويات الكالسيوم داخل الخلايا.

وبفضل بعض هذه التقنيات الحديثة، يعرف العلماء الآن أن الخلايا الدبقية المعوية هي من بين أوائل المستجيبين للإصابة أو الالتهاب في أنسجة الأمعاء. فهي تساعد في الحفاظ على حاجز الأمعاء لمنع دخول السموم. أنها تتوسط تقلصات القناة الهضمية التي تسمح للطعام بالتدفق عبر الجهاز الهضمي. تنظم الخلايا الدبقية الخلايا الجذعية في الطبقة الخارجية للأمعاء، وهي ضرورية لتجديد الأنسجة. إنهم يتحدثون مع الميكروبيوم والخلايا العصبية وخلايا الجهاز المناعي، ويديرون وظائفهم وينسقونها.

وقال جولبرانسن: "نعتقد أنهم يفعلون كل شيء". "كلما اكتشف الناس المزيد عنهم، لم يكن مفاجئًا أنهم يقومون بهذه الأدوار المتنوعة."

يمكنهم أيضًا التنقل بين الأدوار. لقد ثبت أنهم يغيرون هوياتهم، ويتحولون من نوع من الخلايا الدبقية إلى نوع آخر، في أطباق المختبر - وهي قدرة مفيدة في بيئة الأمعاء المتغيرة باستمرار. وقال سكافوزو: "إنهم ديناميكيون للغاية، ويتمتعون بالقدرة الوظيفية على القيام بالعديد من الأشياء المختلفة، ويجلسون في هذه البيئة المتقلبة والمعقدة بشكل لا يصدق".

حتى مع تزايد الإثارة حول الخلايا الدبقية في الجهاز العصبي المعوي، فإن العلماء مثل سكافوزو ما زالوا بحاجة إلى حل أسئلة أساسية إلى حد ما - مثل عدد أنواع الخلايا الدبقية المعوية الموجودة بالفعل.

قوة يحسب لها حساب

أصبحت سكافوزو مفتونة بالهضم في مرحلة الطفولة عندما شاهدت المشاكل الطبية التي تعاني منها والدتها بسبب تقصير المريء الخلقي. إن مشاهدة والدتها وهي تعاني من مضاعفات الجهاز الهضمي أجبرت سكافوزو على دراسة القناة الهضمية في مرحلة البلوغ للعثور على علاجات للمرضى مثل والدتها. قالت: "لقد نشأت وأنا أعلم وأفهم أن هذه الأشياء مهمة". "كلما عرفنا أكثر، يمكننا التدخل بشكل أفضل."

في عام 2019، عندما بدأت سكافوزو بحث ما بعد الدكتوراه في جامعة كيس ويسترن تحت إشراف بول تيزار ، وهو خبير عالمي في علم الأحياء الدبقية، أدركت أنها تريد كشف تنوع الخلايا الدبقية المعوية. باعتبارها العالمة الوحيدة في مختبر تيزار التي تفحص الأمعاء وليس الدماغ، كثيرًا ما كانت تمزح مع زملائها قائلة إنها تدرس العضو الأكثر تعقيدًا.

في السنة الأولى، كافحت بشدة في محاولة رسم خريطة للخلايا الفردية في الأمعاء، والتي ثبت أنها بيئة بحثية قاسية. كانت بداية الأمعاء الدقيقة، الاثني عشر، حيث ركزت دراستها، صعبة بشكل خاص. أدت العصارة الصفراوية والهضمية الحمضية في الاثني عشر إلى تحلل الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وهي المادة الوراثية التي تحمل أدلة على هوية الخلايا، مما يجعل من المستحيل تقريبًا استخلاصها. ومع ذلك، فقد طورت خلال السنوات القليلة التالية أساليب جديدة للعمل على النظام الدقيق.

وقالت سكافوزو إن هذه الأساليب أتاحت لها الحصول على "أول لمحة عن تنوع هذه الخلايا الدبقية" في جميع أنسجة الاثني عشر. وفي يونيو/حزيران، في ورقة بحثية نُشرت على موقع biorxiv.org، والتي لم تتم مراجعتها بعد، ذكرت اكتشاف فريقها لستة أنواع فرعية من الخلايا الدبقية ، بما في ذلك نوع أطلقوا عليه اسم "الخلايا المحورية".

تعبر الخلايا المحورية عن جينات لقناة حسية ميكانيكية تسمى PIEZO2، وهو بروتين غشائي يمكنه استشعار القوة ويوجد عادة في الأنسجة التي تستجيب للمس الجسدي. وجد باحثون آخرون مؤخرًا وجود PIEZO2 في بعض الخلايا العصبية المعوية؛ تسمح القناة للخلايا العصبية باستشعار الطعام في الأمعاء وتحريكه. افترض سكافوزو أن الخلايا الدبقية المحورية يمكنها أيضًا استشعار القوة وتوجيه خلايا الأمعاء الأخرى إلى الانقباض. ووجدت دليلاً على أن هذه الخلايا المحورية موجودة ليس فقط في الاثني عشر، ولكن أيضًا في اللفائفي والقولون، مما يشير إلى أنها من المحتمل أن تنظم الحركة في جميع أنحاء الجهاز الهضمي.

قامت بحذف PIEZO2 من الخلايا الدبقية المحورية المعوية في الفئران، وهو ما اعتقدت أنه سيجعل الخلايا تفقد القدرة على استشعار القوة. وكانت على حق: فقد تباطأت حركة الأمعاء، وتراكمت محتويات الطعام في المعدة. لكن التأثير كان خفيا، وهو ما يعكس حقيقة أن الخلايا الأخرى تلعب أيضا دورا في تحريك الطعام المهضوم جزئيا عبر الأمعاء، على حد قول سكافوزو.

واقترحت أنه من الممكن أن ينظم كل نوع من الخلايا المعنية نوعًا مختلفًا من الانكماش، "أو يمكن أن تكون مجرد آليات إضافية طورتها الكائنات الحية للتأكد من قدرتنا على الاستمرار في هضم طعامنا للبقاء على قيد الحياة". وأضافت أنه من المحتمل أن يكون هناك العديد من الحلول الآمنة في عملية الهضم لأنها عملية مهمة.

وقال فاسيليس باشنيس ، رئيس مختبر تطوير الجهاز العصبي والتوازن في معهد فرانسيس كريك، إن التجربة قدمت دليلا واضحا على أنه، بالإضافة إلى الخلايا الأخرى، “يمكن للخلايا الدبقية أيضا استشعار القوى الفيزيائية” من خلال هذه القناة الحسية الميكانيكية . بعد ذلك، بعد أن يستشعروا التغير في القوة، يمكنهم تحويل نشاط الدوائر العصبية لتحفيز تقلصات العضلات. وقال: "إنه عمل رائع".

الخلايا المحورية ليست سوى واحدة من العديد من الأنواع الفرعية الدبقية التي تلعب أدوارًا وظيفية في القناة الهضمية. تكشف الأنواع الفرعية الستة الجديدة لسكافوزو، والتي تمت إضافتها إلى تلك التي تم وصفها في الأبحاث السابقة ، معًا عن 14 مجموعة فرعية معروفة من الخلايا الدبقية عبر الاثني عشر واللفائفي والقولون. ومن المرجح أن يتم اكتشاف المزيد في السنوات المقبلة، ولكل منها إمكانات جديدة لشرح كيفية عمل الهضم بشكل أفضل وتمكين الباحثين من تطوير علاجات لمجموعة متنوعة من اضطرابات الجهاز الهضمي.

ألم في القناة الهضمية

غالبًا ما تصاحب أمراض الجهاز الهضمي جرعة من الألم، بالإضافة إلى مشاكل هضمية مزعجة. إن تناول الطعام الخاطئ، أو الإفراط في تناول الطعام الصحيح، يمكن أن يسبب آلام في المعدة. هذه المشاعر المعوية مدفوعة بالخلايا العصبية المعوية، بما في ذلك الخلايا الدبقية. نظرًا لأنه من المعروف الآن أن الخلايا الدبقية تتحكم في نشاط الخلايا المناعية، فمن المتوقع أن تلعب دورًا في العديد من اضطرابات وأمراض الجهاز الهضمي، مما يجعلها أهدافًا محتملة جيدة للعلاج.

قبل عدة سنوات، وجد باشنيس وفريقه أن الخلايا الدبقية هي من بين أنواع الخلايا الأولى التي تستجيب للإصابة أو الالتهاب في أمعاء الفأر، وأن العبث بالخلايا الدبقية المعوية يمكن أن يؤدي أيضًا إلى استجابة التهابية. وقال باشنيس إنه يبدو أن الخلايا الدبقية المعوية تؤدي أدوارًا مشابهة لأدوار الخلايا المناعية الحقيقية، وبالتالي فإن خللها يمكن أن يؤدي إلى اضطرابات المناعة الذاتية المزمنة وأمراض  الأمعاء الالتهابية ، مثل التهاب القولون التقرحي ومرض كرون. وقال: "من المؤكد أن الخلايا الدبقية تلعب دورًا في بدء ونشوء وتطور أمراض القناة الهضمية المختلفة".

من المحتمل أن تكون الخلايا الدبقية متورطة بسبب دورها المركزي في التواصل بين الميكروبيوم والخلايا المناعية وخلايا الأمعاء الأخرى. تعمل الخلايا الدبقية الصحية على تقوية الحاجز الظهاري للأمعاء، وهو طبقة من الخلايا تمنع دخول السموم ومسببات الأمراض وتمتص العناصر الغذائية. ولكن في المرضى الذين يعانون من مرض كرون، لا تعمل الخلايا الدبقية بشكل صحيح، مما يؤدي إلى ضعف الحاجز واستجابة مناعية غير مناسبة.

وقال سكافوزو: "يمكن للأنواع الفرعية المختلفة من الخلايا الدبقية أن تعمل بشكل مختلف أو تتعطل في مجموعة واسعة من الأمراض والاضطرابات حيث تتأثر الحركة". كما تم ربطها أيضًا بالالتهاب العصبي وفرط الحساسية في الأعضاء وحتى موت الخلايا العصبية.

على سبيل المثال، اكتشف جولبرانسن وفريقه مؤخرًا أن الخلايا الدبقية تساهم في آلام الأمعاء عن طريق إفراز جزيئات تعمل على حساسية الخلايا العصبية. وقال جولبرانسن إن هذا على الأرجح استجابة تكيفية تهدف إلى لفت انتباه الأمعاء إلى المواد الضارة للتخلص منها، والتي تسبب الألم كأثر جانبي.

تشير النتائج، التي نشرت اليوم في مجلة Science Signaling ، إلى أن استهداف الخلايا الدبقية يمكن أن يساعد في تخفيف بعض الألم الناجم عن الاضطرابات الالتهابية في الأمعاء.

يمكن أيضًا أن تتعرض الخلايا الدبقية نفسها للتوتر بسبب المشكلات الوراثية، أو التعرض لنواتج الأيض من الميكروبيوم، أو النظام الغذائي السيئ أو عوامل أخرى. وقد لاحظ فتحي أنه بغض النظر عن السبب، فإن الخلايا الدبقية المعوية المجهدة تؤثر على الأنسجة بأكملها، وفي بعض الأحيان تؤدي إلى تلف الخلايا العصبية المجاورة أو تجنيد الخلايا المناعية، مما يسبب المزيد من الالتهاب والألم.

وقال شاركي إن هذه الدراسات الجديدة التي أجريت على الخلايا الدبقية المعوية ستقطع شوطا طويلا نحو تفسير العديد من اضطرابات الجهاز الهضمي التي واجه الباحثون صعوبة في فهمها وعلاجها. "أنا متحمس حقًا لرؤية كيف تطورت هذه الخلايا لتصبح شخصيات مركزية في البيولوجيا العصبية المعوية على مر السنين."

وأضاف أنه أصبح من الواضح أكثر من أي وقت مضى أن الخلايا العصبية لا تعمل بمفردها في الجهاز المعوي. "لقد حصلت على هؤلاء الشركاء الجميلين في الخلايا الدبقية التي تسمح لها حقًا بالقيام بعملها بأكثر الطرق كفاءة وفعالية."